Penn est un mot celte qui signifie crête ou éperon, ce qui laisse à penser que le plateau fut occupé par les Gaulois. De plus, de nombreuses fouilles réalisées dans le village et aux alentours ont mis au jour les vestiges d’une occupation romaine.
Richard Cœur de Lion fait fortifier le château de Penne, qui deviendra ainsi une puissante place de guerre, la « clé du duché de Guyenne » selon certains textes du Moyen Âge.
Le Midi de la France connaît au début du XIIIe siècle un fort développement du mouvement religieux cathare. L’opposition du pouvoir des Francs sous couvert de défense des catholiques entraîne la région tout entière dans une guerre religieuse qui est en fait une guerre de conquête au terme de laquelle le pouvoir franc sortira vainqueur, de nombreux biens et chateaux seront confisqués et les Cathares, totalement anéantis, tomberont dans les oubliettes de l’Histoire. Durant la guerre albigeoise, le comte de Toulouse avait confié à Hugue d’Alfaro la lourde tâche de repousser les Croisés hors de la place forte de Penne. Mais, au début du mois d’août 1212, après cinquante jours de siège, Penne capitula.
Au lendemain de la guerre albigeoise, Penne connut un fort repeuplement. Son importance lui permit alors de réclamer l’établissement d’une administration municipale et d’une charte des coutumes. Il semble que cette dernière fut établie en premier lieu dès 1243 avant d’être remaniée et étoffée en 1270. À la fin de la guerre de Cent Ans, le roi Charles VIII accorda aux habitants le renouvellement de leur charte disparue dans l’incendie qui avait ravagé la ville en 1373.
En 1154, l’accession au trône d’Henri Plantagenet, second époux d’Aliénor d’Aquitaine, fit passer toute la province sous domination anglaise. Pendant toute la guerre de Cent Ans, Penne sera tantôt française, tantôt anglaise. En 1373, les Anglais incendièrent la ville avant de l’abandonner à Duguesclin qui l’assiégeait depuis trois mois.
Érigée en place protestante au milieu du XVIe siècle, Penne fut le théâtre d’affrontements entre Catholiques et Protestants. Le plus sanglant eut lieu en 1562. Après 99 jours de siège, le chef de l’armée catholique(Blaise de Montluc) s’empara de la place occupée par les Protestants. Les défenseurs furent égorgés et jetés dans les puits du château.
C’est au XVIe et XVIIe siècle que la peste sévit dans la région de Penne. En 1653, afin d’obtenir l’enraillement de l’épidémie, les habitants de Penne s’engagèrent à reconstruire l’église de Notre-Dame de Peyragude et à s’y rendre en procession le 15 août de chaque année.
À Penne, la Révolution permet une évolution économique et sociale tout à la faveur du peuple et de la bourgeoisie. À l’aube du XIXe siècle, la commune de Penne compte environ 4 000 âmes